他汀类药物该如何选择？

他汀类药物在降脂稳斑领域占有举足轻重的地位。目前，临床上常用的他汀类药物有 7 种（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀），由于每种他汀类药物的化学结构不同，其理化性质及临床应用各有特点[1-2]。

1.降脂强度

不同种类与剂量的他汀类药物降胆固醇幅度有一定差别，但任何一种他汀类药物剂量倍增时，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），进一步降低幅度仅约 6%，即所谓“他汀类药物疗效 6% 效应”。

表 1 他汀类药物降胆固醇强度

2.半衰期

洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀：大约 1～4 h。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀：在 10 h 以上[4]。

3.亲水/亲脂性

一般亲脂性高的他汀容易进入肝脏（发挥作用）、肌肉细胞和血脑屏障，可能对中枢系统和肌肉有影响；亲水性高的他汀，溶解性好，不易进入肌肉细胞和血脑屏障，只在肝脏中发挥作用，对中枢系统和肌肉的影响相对较小[5]。

• 亲脂性：洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀

• 亲水性：普伐他汀、瑞舒伐他汀

• 两亲性（水脂双溶性）：阿托伐他汀

亲脂性顺序依次为：普伐他汀 ＜ 瑞舒伐他汀 ＜ 阿托伐他汀 ＜ 氟伐他汀 ＜ 匹伐他汀 ＜ 洛伐他汀 ＜ 辛伐他汀

4.药物代谢

• 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀：主要通过 CYP3A4 通路代谢

• 氟伐他汀：主要通过 CYP2C9 通路代谢

• 瑞舒伐他汀：约 10% 通过 CYP2C9 通路代谢

• 匹伐他汀：仅有极少通过 CYP2C9 代谢（说明书描述为几乎不被 CYP 代谢）

• 普伐他汀：不通过 CYP 代谢

因此，普伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀与其他需要经过CYP代谢的药物的相互作用较少。

5.服药时间

服药时间主要与两个因素相关：药物的半衰期和食物的影响。

• 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀：半衰期较长，每天固定的任意时间服用；

• 辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀：半衰期较短，临睡前服用；

• 洛伐他汀：食物促进吸收，晚餐时服用

6.不良反应

中国人群总体他汀类药物不良反应发生率为7.46%，按发生率排序依次为胃肠道症状（3.942%）＞肝脏症状（1.295%）＞肌肉症状（1.173%）＞神经症状（0.653%），此外还有新发糖尿病等不良反应[6]，其中肌痛的不良反应可通过基因检测进行预判。

• 肝功能异常

肝功能异常主要表现为转氨酶升高，发生率约 0.5%～3.0%，呈剂量依赖性。有研究表明，阿托伐他汀是临床上常用且肝损伤发生较多的他汀类药物之一，发生时间主要在服药的 3 个月内，多发生于男性、中老年、合并基础疾病的患者，多为轻度肝损伤且预后较好[7]。

• 肌肉不良反应

他汀类药物相关肌肉并发症包括肌痛、肌炎、肌病以及横纹肌溶解，发生率 1%～5%（RCT研究结果）或 5%～10%（观察性研究结果），横纹肌溶解罕见。

单用洛伐他汀、辛伐他汀或阿托伐他汀治疗时，横纹肌溶解症发生率高于单用普伐他汀或氟伐他汀，横纹肌溶解症是他汀类药物罕见的严重不良反应[8]，机制目前尚不明确，可能与药物代谢受到抑制，从而导致血药浓度升高抑制辅酶 Q10 的生物合成有关。

• 对血糖的影响

长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，属他汀类效应。使用高强度他汀类药物时，新发糖尿病发生率高于常规剂量他汀类药物（12% 比 9%）。

阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀：在血糖正常者和 2 型糖尿病患者中具有类似的血糖控制不良的影响。
匹伐他汀、普伐他汀：对血糖调节具有中性作用，匹伐他汀甚至可改善糖尿病患者的血糖控制。

他汀对心血管疾病的保护作用大于新发糖尿病风险，无论是糖尿病高危人群还是糖尿病患者，有他汀类药物治疗适应证者都应坚持服用。

• 其他不良反应

他汀类其他不良反应还包括头痛、失眠、抑郁以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。

7.特殊患者选药

• 糖尿病患者，优选匹伐他汀和普伐他汀；

• 肾功能异常患者，首选阿托伐他汀，禁用氟伐他汀；肾功能异常患者使用他汀类药物时，应适当减少剂量；

• 肝功能异常患者，首选普伐他汀、匹伐他汀，当转氨酶升高大于正常值上限 3 倍以上时，应减少剂量或停药；

• 与多种心血管药物联合用药时，优选普伐他汀、匹伐他汀与瑞舒伐他汀[9]。

参考文献：

1. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023 年）. 中华心血管病杂志，2023，51(03):221-255. DOI:10.3760/cma.j.cn112148-20230119-00038

2. 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识（2015 年）,《中华内科杂志》，2015:467-4773.

3. 邓建伟,郭栋,周宏灏. 他汀类降血脂药物的药代动力学研究进展 [J]. 中国临床药理学与治疗学, 2007, (08): 850-860.

4. 中华医学会内分泌学分会脂代谢学组. 中国 2 型糖尿病合并血脂异常防治专家共识 (2017 年修订版)[J]. 中华内分泌代谢杂志,2017,33(11):925-936.

5. 李丹丹,陶涛. 他汀类药物化学结构和理化性质对其药效及药动学特性的影响 [J]. 中国医药工业杂志, 2012, 43 (06): 497-502.

6. 国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会. 他汀不耐受的临床诊断与处理中国专家共识[J]. 中国循环杂志,2024,39(2):105-114.

7. 江林双,陈茂伟. 阿托伐他汀药物性肝损伤的临床特征分析 [J/OL]. 中国全科医学, 1-5[2024-03-28]. http://kns.cnki.net/kcms/detail/13.1222.r.20231201.1006.002.html.

8. Caso G，Kelly P，McNurlan MA，et al． Effect of coenzyme q10 on myopathic symptoms in patients treated with statins［J］． Am J Cardiol，2007，99(10) :1409.

9. 韩家豪,刘添甜,高燕. 他汀类药物相关肌病及其机制研究 [J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2018, 20 (11): 1221-1223.